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在小分子药物研发中，氟元素一直是一个特殊的存在。

它很小，却常常能带来显著影响。一个氟原子的引入，可能改变候选分子的代谢稳定性、亲脂性、靶点相互作用和药代动力学特征；一个含氟基团的选择，也可能影响分子从早期设计到后续开发的可行性。正因如此，氟化学长期以来都是现代药物化学中不可忽视的重要工具之一。

近期发表在RSC Advances的一篇综述再次显示了这一趋势。该综述指出，2025年美国FDA批准的29款小分子新药中，有14款含有至少一个氟原子，约占48%，为2021—2025年期间的最高比例。这些含氟药物覆盖肿瘤、疼痛、免疫、内分泌、感染等多个疾病领域，涉及激酶抑制剂、离子通道阻滞剂、受体调节剂、酶抑制剂和抗感染药物等多种机制类型。

这一数字并不只是结构统计上的现象。它更像是一个研发信号：在小分子药物设计越来越强调选择性、成药性、组织分布和开发可行性的今天，氟化学仍在持续发挥关键作用。

从疼痛到肿瘤：含氟结构进入更多创新药物的设计中

2025年获批的含氟小分子药物中，一个具有代表性的案例是Journavx（suzetrigine）。这是一款选择性NaV1.8电压门控钠通道阻滞剂，用于治疗成人中重度急性疼痛。作为非阿片类镇痛药物，它的获批受到广泛关注，也体现出小分子药物在疼痛领域探索新机制的持续努力。

在肿瘤治疗领域，含氟结构同样高频出现。2025年获批的多款肿瘤小分子药物都含有氟原子或含氟基团，包括MEK抑制剂mirdametinib、MEK/FAK联合治疗方案中的avutometinib和defactinib、ROS1抑制剂taletrectinib、EGFR抑制剂sunvozertinib，以及menin抑制剂ziftomenib等。对于这类靶向药物而言，药物分子往往需要在活性、选择性、代谢稳定性、组织分布和耐药突变覆盖之间取得平衡。含氟结构正是药物化学家用于精细调控这些性质的重要手段之一。

▲2025年FDA批准的含氟小分子新药结构一览（图片来源：参考资料[1]）

在免疫和炎症相关疾病中，含氟小分子也展现出持续扩展的应用空间。2025年获批的BTK抑制剂rilzabrutinib和remibrutinib分别用于免疫性血小板减少症和慢性自发性荨麻疹，显示出BTK靶向机制在非肿瘤疾病中的进一步拓展。与此同时，含氟药物还出现在乳腺癌内分泌治疗、内分泌疾病和神经激肽（NK）相关适应症中，例如选择性雌激素受体降解剂imlunestrant、SSTR2激动剂paltusotine，以及NK受体拮抗剂elinzanetant和tradipitant。

抗感染领域也不例外。综述中提到的zoliflodacin是一款用于治疗由淋病奈瑟菌引起的无并发症泌尿生殖道淋病的药物。它的出现说明，含氟小分子的价值并不局限于肿瘤或慢性病，也正在参与抗感染创新机制的探索。

这些案例共同指向一个趋势：氟元素已经不再只是某一类药物中的常见结构修饰，而是广泛参与不同疾病领域和不同作用机制的小分子药物设计。

从“引入氟原子”到“构建复杂含氟分子”

如果进一步观察这些获批药物的结构，可以看到另一个变化：含氟结构正在变得更加多样。

在早期小分子设计中，芳环单氟取代、三氟甲基等结构已经较为常见。而在2025年获批的含氟药物中，除了常见的芳基氟和三氟甲基，还可以看到二氟苯基、三氟甲基芳环、二氟甲氧基、含氟杂芳环等多种结构形式。不同含氟基团在分子中的位置、电子效应和空间效应各不相同，对分子性质的影响也更加精细。

这意味着，氟化学的挑战正在从“能否引入氟原子”，转向“能否在合适的位置、以合适的方式、可控地引入合适的含氟基团”。

在实际研发中，这一问题并不简单。药物分子通常包含多个官能团，底物结构复杂，反应位点选择性、官能团兼容性、产物纯化、反应安全性和后续放大都可能成为影响项目推进的关键因素。尤其是在候选分子优化和工艺开发阶段，含氟结构不仅要在药效和成药性层面有价值，也必须在合成可行性和开发可持续性上经得起考验。

换句话说，氟化学的价值，最终需要通过可靠的化学实现路径转化为可验证、可优化、可开发的分子实体。

▲2021—2025年美国FDA批准创新药中含氟小分子药物占比（图片来源：参考资料[1]）

含氟小分子研发对平台化能力提出更高要求

从药物研发项目的角度来看，引入氟元素往往伴随着一系列合成与开发层面的现实问题。

首先，目标分子是否具备可行的合成路线？在早期发现阶段，研究人员需要快速获得不同含氟类似物，用于构建构效关系并评估分子性质。如果含氟砌块难以获得，或者关键反应条件不稳定，项目探索效率就可能受到影响。

其次，复杂底物能否实现选择性氟化或后期官能团化？随着小分子结构复杂度提升，许多项目不再只是从简单原料出发构建含氟片段，而是希望在相对复杂的中间体或先导分子上进行后期修饰。这对反应选择性、条件温和性和官能团兼容性提出了更高要求。

第三，反应能否从小试顺利走向更大规模制备？一些含氟反应涉及特殊试剂、气体、强反应性中间体或安全风险较高的反应条件。如何在效率、安全性和可放大性之间取得平衡，是含氟小分子从发现阶段走向开发阶段时必须面对的问题。

因此，面向现代小分子药物研发，氟化学能力已经不再是单一反应能力，而是一个系统化平台能力：它需要覆盖含氟砌块储备、反应类型拓展、条件筛选与优化、后期官能团化，以及与流动化学、光化学等技术的协同应用。

小原子背后的大挑战

从2025年FDA批准的小分子新药可以看到，氟化学仍在持续塑造小分子药物创新的方向。一个氟原子的引入，可能服务于活性、选择性、稳定性或药代性质的优化；而这些设计目标能否真正实现，则取决于背后化学能力的深度与系统性。

随着药物研发不断面对更加复杂的靶点、更高的成药性要求和更快的项目推进节奏，氟化学的价值也将超越单一结构修饰本身。它不仅关乎如何设计一个含氟分子，更关乎如何高效、可靠、可持续地将这一设计转化为真实可开发的候选分子。

参考资料：

[1] Mishra et al., (2026). Fluorine-containing FDA-approved small-molecule drugs in 2025: significance, synthetic insights, and therapeutic applications. RSC Adv., Doi: 10.1039/d6ra01711h

[2] Fluorine Chemistry Platform. Retrieved April 28, 2026, from https://rcs.wuxiapptec.com.cn/wp-content/uploads/RCS_Fluorine-Chemistry_20251217.pdf

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