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　　近期，全球多肽和寡核苷酸（TIDES）领域迎来系列进展。Alnylam Pharmaceuticals公司的小干扰RNA（siRNA）疗法Amvuttra（vutrisiran）在欧盟获批新适应症。Apellis Pharmaceuticals公司与Sobi公司的双环肽疗法pegcetacoplan的3期临床试验结果积极，第26周时关键指标下降近70%。默沙东（MSD）用于治疗高脂血症的在研口服环肽疗法enlicitide decanoate的两项3期临床试验达到主要终点和所有关键次要终点。丽珠医药用于治疗痛风的siRNA疗法YJH-012的IND申请获中国国家药品监督管理局（NMPA）正式受理，该疗法单次给药有望实现3-6个月的持续降尿酸效果。

　　Vutrisiran：在欧盟获批新适应症

　　Alnylam Pharmaceuticals公司宣布，欧盟委员会（EC）已批准其siRNA疗法Amvuttra用于治疗伴有心肌病的转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR-CM）患者。根据新闻稿，这一批准使Amvuttra成为获得EC批准可用于治疗ATTR-CM及遗传性转甲状腺素蛋白介导（hATTR）淀粉样变性的多发性神经病（polyneuropathy）的首个RNAi疗法。

　　此次批准主要基于关键3期HELIOS-B研究的积极结果。该研究为一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心全球试验。分析显示，Amvuttra在总体和单药治疗人群中均达成所有10项预设的主要与次要终点，显著降低全因死亡与复发性心血管事件，同时改善6分钟步行距离、健康状态、生活质量（KCCQ评分）以及心力衰竭症状与严重程度（NYHA分级）。在总体人群中，与安慰剂相比，Amvuttra在主要复合终点（全因死亡和复发性心血管事件）方面实现了28%的风险降低。在一项预设的次要终点分析中，包括最长36个月的双盲期及6个月的开放标签延长期，该患者群体的死亡率显著下降了36%，进一步印证其临床益处。

　　Pegcetacoplan：公布3期临床试验数据

　　Apellis Pharmaceuticals公司与Sobi公司公布了其3期VALIANT研究开放标签期的新数据，该试验评估Empaveli（pegcetacoplan）在治疗C3肾小球病（C3G）及原发性免疫复合物性膜增生性肾小球肾炎（IC-MPGN）中的疗效与安全性。Empaveli是一款靶向C3补体蛋白的聚乙二醇化（PEGylated）双环肽疗法。双环肽分子集抗体、小分子药物及肽类的特性于一身，具有与抗体类似的亲和性和精确的靶向特异性；同时，由于它们分子量较小，使得其能够快速深入地渗透组织。此前，Empaveli已获FDA批准用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）和由年龄相关性黄斑变性（AMD）引起的地图样萎缩（GA）。

　　结果显示，与安慰剂相比，Empaveli在第26周实现了蛋白尿下降达68%，差异具有统计学意义。这一疗效在治疗持续一年后仍得以维持。同时，接受Empaveli治疗的患者在估算肾小球滤过率（eGFR）指标上显示出肾功能的持续稳定。Empaveli整体安全性良好，耐受性与既往研究结果一致，未发现新的安全性信号，支持其在该类补体介导性肾病中的持续开发潜力。美国FDA与欧洲药品管理局（EMA）正在对该药物用于肾病的监管申请进行审评。

　　Enlicitide decanoate（MK-0616）：公布两项3期临床试验数据

　　默沙东（MSD）公司宣布，其在研口服PCSK9抑制剂enlicitide decanoate（MK-0616）在三项3期临床试验中的前两项取得积极结果，显示该疗法能有效用于治疗正在接受降脂治疗（包括至少使用他汀类药物）的高脂血症成人患者。PCSK9是一种经验证用以降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的靶标。然而，目前尚无口服PCSK9抑制剂可供医生和患者使用。Enlicitide decanoate是一种与PCSK9结合并抑制PCSK9与LDL受体相互作用的大环肽，旨在通过与目前获批的注射型PCSK9抑制剂相同的生物学机制降低LDL-C，但以每日片剂形式给药。根据新闻稿，enlicitide decanoate有望成为获美国FDA批准的首款口服PCSK9抑制剂。

　　此次公布的结果显示，CORALreef HeFH和CORALreef AddOn试验均成功达到主要终点和所有关键次要终点。与安慰剂（CORALreef HeFH）或其他口服非他汀类药物（CORALreef AddOn）相比，enlicitide decanoate在降低患者的LDL-C水平方面具有统计学显著性和临床意义的改善。此外，在两项研究中使用该疗法患者的不良事件和严重不良事件（SAE）的发生率，与对照组相较在临床上无显著差异。

　　MET-233i：公布1期临床试验数据

　　Metsera公司公布了其超长效、每月皮下注射的胰淀素类似物MET-233i的1期临床试验的积极结果。在该研究中，接受MET-233i治疗的患者在第36天时实现了平均8.4%的安慰剂校正体重减轻效果。在临床试验中观察到MET-233i的半衰期长达19天，支持每月一次给药，并且耐受性良好，未出现安全性信号。

　　此外，MET-233i经过工程优化，可以与Metsera公司的超长效GLP-1受体激动剂MET-097i在溶液中稳定共存（具有匹配的溶解参数和相似的观察半衰期）。MET-233i单药以及与MET-097i联用的临床研究目前正在进行中。

　　Delpacibart braxlosiran（AOC 1020）：公布1/2期临床试验的新数据

　　Avidity Biosciences公司公布了其用于治疗面肩肱型肌营养不良症（FSHD）的在研抗体寡核苷酸偶联物（AOC）delpacibart
braxlosiran（del-brax）在临床1/2期试验FORTITUDE中的积极新数据。FSHD是由于DUX4基因异常表达所引起。DUX4蛋白的异常表达导致肌肉细胞基因表达的变化，造成FSHD患者肌肉功能的终身、渐进性丧失。根据新闻稿，del-brax是首个旨在治疗FSHD根本原因的在研AOC疗法，由一种专有的转铁蛋白受体1（TfR1）靶向单克隆抗体，与靶向DUX4 mRNA的siRNA偶联所组成。

　　此次公布的结果显示，与安慰剂相比，在接受del-brax治疗的FSHD患者中观察到肌肉功能活动能力、肌肉力量和患者报告的结局（PROs）衡量的生活质量方面的改善，并且生物标志物出现了快速而显著的下降。安全性方面，del-brax表现出良好的长期安全性和耐受性，大多数不良事件为轻度或中度，无相关的严重不良事件，也没有停药事件。

　　VCA-894A：首次人体试验完成首例患者给药

　　Vanda Pharmaceuticals公司宣布，其反义寡核苷酸（ASO）疗法VCA-894A的首次人体临床试验已完成首例患者给药。VCA-894A是一种2'-O-甲氧基乙基（MOE）硫代磷酸寡核苷酸钠盐，特异性靶向IGHMBP2基因中一种剪接位点变体，该变体会导致2S型腓骨肌萎缩症（CMT2S）。

　　YJH-012：IND申请获NMPA受理

　　丽珠医药宣布，其1类创新药YJH-012的IND申请已于近日获NMPA正式受理。该药物是一款以GalNAc为递送系统的siRNA疗法，旨在精准递送siRNA至尿酸合成的主要场所——肝脏，降低关键致病蛋白的生成量，从源头上长效抑制尿酸生成，有望治疗痛风伴高尿酸血症。新闻稿指出，YJH-012单次给药即可实现3-6个月的持续降尿酸效果。此外，尿酸抑制平稳上升并长期维持，避免治疗初期尿酸急速下降将导致“溶晶反应”从而引发二次痛风，相对现有治疗药物，具备更好的治疗潜力。安全性方面，在临床前研究中，未观察到次黄嘌呤、IMP、AMP、GMP等关键嘌呤代谢物的异常升高，也未发现肝脏相关病理性改变，初步提示了良好的安全性特征。