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KRAS 是人类最常见的突变致癌基因，在全部癌症患者中约占23%，尤其在胰腺导管腺癌（PDAC）、结直肠癌（CRC）和非小细胞肺癌（NSCLC）中占比极高，分别约为86%、41%和32%。

KRAS 本质上是一种GTP酶，是细胞信号传导通路（如PI3K-AKT）的核心开关，其功能依赖GTP结合激活与GDP结合失活的循环，突变后KRAS持续结合GTP，处于组成型激活状态，不受上游信号调控，导致细胞无限增殖，最终引发肿瘤。

自1982年被发现以来，KRAS一直被认为难以药物靶向，部分原因是KRAS蛋白表面光滑，缺乏小分子结合位点。

目前仅有两款针对KRAS G12C突变（Gly12Cys，甘氨酸突变为半胱氨酸）的药物获批上市，分别是Sotorasib和Adagrasib，但KRAS不仅有G12C突变，还有G12D、G12V以及G13D突变等，临床存在巨大未被满足需求。

2025年12月21日，加科思药业宣布已就其自主研发的泛KRAS（Pan-KRAS）抑制剂JAB-23E73与阿斯利康达成合作协议。JAB-23E73是加科思基于诱导变构平台开发的创新型泛KRAS 抑制剂，旨在靶向多种 KRAS突变亚型。

图源：加科思药业官网

目前对于Pan-KRAS抑制剂，主要有两种：一种是以Revolution Medicines研发的RMC-6236为代表的Pan-RAS分子胶抑制剂，另一种是以加科思研发的JAB-23E73为代表的Pan-KRAS小分子抑制剂。

在机制方面，RMC-6236抑制KRAS、HRAS和NRAS三种RAS，而肿瘤的发生只跟KRAS密切相关，JAB-23E73只抑制KRAS，可以有效避免HRAS和NRAS的交叉抑制，从而降低毒性风险。

在疗效方面，RMC-6236的I期结果显示其在二线治疗携带KRAS G12X突变的胰腺癌患者中，客观缓解率为35%、无进展生存期（PFS）为8.5个月，中位总生存期（OS）达13.1个月。而JAB-23E73目前正在进行中、美临床1期剂量爬坡试验，已观察到多例达到部分缓解（Partial Response，PR）标准的病例。

在安全性方面，RMC-6236的毒性明显，公开披露的I期数据显示，皮疹发生率接近九成，其中三级以上皮肤毒性8%左右。从二线PDAC的数据来看，在300毫克剂量组下(N=76)，34%的患者有三级及以上的TRAE，42%的患者需要调整剂量。相比之下，JAB-23E73未观察到剂量限值毒性（DLT）及3级以上的主要脏器功能毒性，同类药常见的皮肤毒性在本研究中少见（10%），且均为1级，在目前可见的数据窗口内，其安全性更好，不过仍处于更早期阶段。

此外，RMC-6236 属于分子胶相关机制，其合成路径复杂、成本高昂，对工艺稳定性和规模化生产具有极高要求。相比之下，JAB-23E73采用的是更为传统、成熟的小分子路线，意味着更低的单位成本和能够更稳定可靠地进行大规模生产。

在全球范围内KRAS突变相关肿瘤患者每年新增超过200万例，阿斯利康在KRAS赛道布局已久，早在2012年，阿斯利康就从Ionis引进KRAS抑制剂AZD4785，但在2019年止步于一期试验。后来内部尝试了KRAS G12C抑制剂AZD4625 / AZD4747，但也没有下文。2023年以2500万美元从祐森健恒引进KRAS G12D抑制剂UA022，然而自2024年10月临床累计入组17位患者后便没有继续入组患者，似乎已经停止。

阿斯利康年收入超500亿美元，其中肿瘤药销售增长超过24%，拥有完整的体系，管线中的大药包括PD-1度伐利尤单抗、EGFR泰瑞莎、Her2 ADC德曲妥珠单抗、Trop 2 ADC Dato-DXd等，加科思JAB-23E73的优势与阿斯利康的实力形成了高度互补，能够快速嵌入到其既有体系中。

RMC-6236是当前 Pan-RAS领域的 “疗效标杆”，但毒性是核心短板；JAB-23E73 凭借高选择性与低毒性，有望成为更具临床适配性的Pan-KRAS新势力，此次合作也证明了中国药企不可忽视的国际竞争力。

参考文献：

1.Singhal A, Li BT, O'Reilly EM. Targeting KRAS in cancer. Nat Med. 2024 Apr;30(4):969-983.

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