江西中洪博元生物技术有限公司

2025年9月18日，瑞典斯德哥尔摩大学Tore Bengtsson等团队在顶刊Cell上扔下一颗“重磅炸弹”——GRK-biased adrenergic agonists for the treatment of type 2 diabetes and obesity ，一款全新机制的药物候选物横空出世，它就是GRK偏向性β2肾上腺素能受体（β2AR）激动剂。这款候选药堪称降糖减重领域的“潜力黑马”，集降糖、减脂、保肌肉三大核心优势于一身，更顺利闯过1期临床试验大关。

图源：Cell

该研究另辟蹊径，将目光锁定G蛋白偶联受体（GPCR）的偏向性激动作用，尤其深挖此前被行业“忽视”的GPCR激酶（GRK），成功打破传统β2AR激动剂的“应用困局”。长期以来，β2AR激动剂是降糖领域的“潜力股”——它不依赖胰岛素，通过GRK2高效促进肌肉摄取葡萄糖，避开胰岛素依赖的诸多局限，但始终难以“出圈”成为理想临床候选药。核心症结在于，传统产品（如平喘常用的特布他林、沙丁胺醇）会“误触”Gs/环腺苷酸（cAMP）通路，引发心率加快、心律失常等致命心脏副作用，还会因β-抑制蛋白依赖性脱敏导致“药效递减”，再加上肌肉震颤等不良反应的困扰，最终只能在降糖赛道的“边缘徘徊”。

而此次研发的新型激动剂，实现了“精准导航”般的偏向性结合——优先与GRK“牵手”，绝不激活Gs通路、不招募β-抑制蛋白，从根源上斩断副作用的“病根”。

图源：Cell

结合临床前试验及1期临床数据来看，这款新型激动剂核心优势堪称“碾压式”：其一，降糖“精准高效，稳如磐石”，依托GRK2、不依赖胰岛素的作用路径，完美适配2型糖尿病患者“胰岛素刺激的骨骼肌葡萄糖摄取减少”的核心病理特征，更难得的是，其药效稳定持久，不会因受体脱敏而“半途乏力”；其二，减脂保肌“双向发力”，这是它区别于司美格鲁肽等GLP-1类药物的“王牌亮点”——传统GLP-1类药物减脂时，往往会“不分敌我”地导致肌肉流失，而这款新型激动剂通过精准调控代谢通路，既能“精准燃脂”减少脂肪堆积，又能“守护肌肉”，彻底解决了患者减脂后体力下降、代谢降低的后顾之忧；其三，安全性“实现跃升”，1期临床试验中耐受性表现优异，心脏及肌肉副作用的发生率较传统β2AR激动剂、GLP-1类药物大幅降低，不仅破解了传统β2AR激动剂的安全短板，还避开了GLP-1类药物常见胃肠道不良反应之外的潜在风险；其四，相较于主流注射剂型、以及口服剂型稀缺且增速平缓的GLP-1产品，其口服给药显著提升长期治疗的依从性，堪称“懒人友好型”药物。

当下，2型糖尿病和肥胖症这一赛道目前正被GLP-1类药物“牢牢掌控”。其中，诺和诺德的司美格鲁肽（涵盖降糖版Ozempic、口服版Rybelsus、减重版Wegovy）与礼来的替尔泊肽（降糖版Mounjaro、减重版Zepbound）形成“双雄争霸”，2025年，司美格鲁肽以166.83亿美元的销售额登顶“药王”，替尔泊肽则势如破竹，甚至在部分季度实现反超，成为行业公认“黑马”。与此同时，礼来的口服GLP-1受体激动剂orforglipron已完成3期临床试验，国内信达生物、华东医药、恒瑞医药等企业也纷纷布局双靶点GLP-1类似物。但现有药物的“短板”也愈发凸显：GLP-1类药物短期易引发恶心、呕吐等胃肠道反应，长期用药则伴随肌肉流失、低血糖等隐患，且主流产品仍以注射为主；传统β2AR激动剂受困于心脏安全性，难以突破；更值得关注的是，明星产品价格高昂，在发展中国家的用药可及性极低，且无法覆盖需兼顾减脂与保肌的特殊人群。

这款新型GRK偏向性β2AR激动剂以“减脂+保肌”特性，精准覆盖GLP-1类药物无法触及的人群——无论是追求减脂不减肌的健身人群，还是老年肥胖合并糖尿病患者，亦或是需要长期维持肌肉量的患者，都能从中受益；其口服给药的优势，与礼来的orforglipron形成直接对垒，但前者避开了orforglipron未能破解的肌肉流失痛点，且不良反应更轻微，差异化优势一目了然；同时，它保留了传统β2AR激动剂的核心优势，又彻底解决了其心脏安全性难题，有望全面取代传统β2AR激动剂，拓宽β2AR靶点的应用边界。其“精准调控信号通路、规避副作用”的设计思路，并非局限于β2AR，更可广泛应用于GPCR超家族的其他成员，有望在心血管疾病、神经系统疾病等领域引发“连锁式创新”，推动偏向性药物研发加速。

当然，这款“潜力黑马”要实现“突围登顶”，仍需跨过多重考验。目前，它仅完成1期临床试验，后续还需在2、3期临床试验中，进一步验证长期降糖减脂效果、心脏安全性等关键数据，优化给药剂量，更需与司美格鲁肽、替尔泊肽等明星药物开展头对头试验，用实打实的数据证明自身优势。与此同时，GLP-1类药物已构建起强大的品牌壁垒和市场渗透率，司美格鲁肽、替尔泊肽仍在不断拓展适应症、扩大产能，礼来的口服GLP-1药物orforglipron也即将入市，再加上国内企业的快速追赶，行业竞争的激烈程度可想而知。

这款新型激动剂并非现有明星药物的“替代者”，而是“强有力竞争者”，有望成为降糖减重领域“全能型王者”，为2型糖尿病和肥胖症的治疗带来变革。

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