突破困局！近几年RNA小分子疗法在罕见病领域的新药研发进展
罕见病多为单基因遗传病，具有发病率低、病因复杂、缺乏有效治疗手段等特点，多数患者长期面临“无药可医、无药可用”的困境，承受着生理与心理的双重煎熬。
RNA小分子疗法作为基因治疗领域的重要分支，凭借精准靶向、作用机制明确、研发周期较短等核心优势，近年来在罕见病治疗领域实现快速突破，成为打破罕见病治疗僵局的核心力量。
该疗法通过特异性调控基因表达，从根源上干预疾病进程，涵盖小干扰RNA（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）、RNA编辑药物等多种类型，已在血友病、家族性乳糜微粒血症、神经系统罕见病等多个领域取得里程碑式成果，为全球罕见病患者带来新的生存希望。
重点适应症研发提速，多款新药获批落地
近几年，全球范围内RNA小分子疗法在罕见病领域的临床试验持续推进，覆盖血液系统、神经系统、代谢系统等多个领域的罕见病，多款新药成功获批上市，另有大量候选药物进入临床中后期，研发成果丰硕，逐步填补罕见病治疗领域的空白。
神经系统罕见病：突破递送壁垒，探索新路径
神经系统罕见病因血脑屏障的存在，药物递送难度极大，一直是RNA小分子疗法研发的难点。近几年，该领域的研发探索取得重要进展，尤其是RNA编辑药物的临床突破，为神经系统罕见病治疗带来新方向。
中科院上海分子细胞科学卓越创新中心研发的环形RNA适配体（ds-cRNA），为阿尔茨海默病治疗提供了全新策略。动物实验显示，通过腺相关病毒（AAV）介导递送ds-cRNA，可使阿尔茨海默病小鼠海马区域的淀粉样蛋白斑块和磷酸化Tau蛋白沉积减少，神经元损失降低约2倍，单次给药治疗效果可持续至少6个月，且能改善小鼠空间记忆能力，未表现出显著毒性[1]。这一成果为阿尔茨海默病的RNA小分子疗法研发开辟了新路径，展现出广阔的临床应用前景。
图源：参考文献[1]
此外，针对亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症（ALS）等神经退行性罕见病的RNA小分子药物，也在积极推进临床试验，聚焦血脑屏障穿梭技术的优化，试图破解递送难题。
其中，kyhawk Therapeutics公司的口服RNA剪接调节剂SKY-0515表现突出，其I期临床9个月数据显示，可穿透血脑屏障，双重靶向致病相关基因，实现患者临床评分的正向改善，已进入全球多中心II/III期关键性临床试验，有望成为亨廷顿病的同类最佳疗法[2]。
图源：参考文献[2]
近日公布的I期临床试验9个月期中数据，更是让SKY-0515惊艳全场：17名接受治疗的患者（4mg和9mg剂量组合并分析），综合统一亨廷顿病评定量表（cUHDRS）评分持续改善，9个月时较基线平均提高0.64分，而未接受治疗的患者预计会恶化0.73分，两者差距超1.3分，实现了“逆转疾病自然史”的突破。
同时，9mg剂量下患者血液中mHTT蛋白水平降低62%，PMS1 mRNA水平剂量依赖性降低26%，且药物总体安全耐受，无严重不良反应[2]。目前，SKY-0515已进入全球多中心II/III期关键性临床试验（NCT06873334），有望成为同类最佳疾病修正疗法。
图源：参考文献[2]
血液系统罕见病：打破传统治疗局限
血友病作为典型的血液系统罕见病，传统治疗依赖定期注射凝血因子，存在半衰期短、需频繁给药、部分患者会产生抑制物等弊端。
RNAi疗法的出现彻底改变了血友病的治疗格局，2025年成为该领域的关键突破年：3月，美国FDA批准RNAi新药Qfitlia（fitusiran）用于12岁及以上血友病A或B患者的出血预防，无论患者是否存在凝血因子抑制物，该药物通过靶向沉默SERPINC1基因的mRNA，抑制抗凝血酶产生，实现每2个月一次的给药频率，大幅降低患者用药负担。
12月，国家药监局（NMPA）批准赛诺菲的RNAi疗法芬妥司兰（商品名：赛菲因）上市，这是全球首个用于血友病的RNA干扰疗法，一年仅需注射6次，即可有效预防重型血友病患者出血，其III期临床试验数据显示，针对产生抑制物的难治性患者，年化出血率从18.1次降至1.7次，出血减少幅度达90.8%，部分患者实现零出血。
芬妥司兰钠注射液获NMPA批准上市
来源：赛诺菲中国公众号
代谢系统罕见病：精准干预脂质代谢异常
家族性乳糜微粒血症（FCS）是一种严重的代谢性罕见病，患者甘油三酯水平比正常水平高10至100倍，易引发致命性急性胰腺炎，此前缺乏有效治疗手段。
2025年11月，美国FDA批准Arrowhead Pharmaceuticals公司的siRNA药物REDEMPLO（plozasiran）上市，这是FDA批准的首款针对FCS的siRNA药物，通过靶向APOC3基因，抑制载脂蛋白C-III的产生，从而加速甘油三酯分解清除，患者每三个月皮下注射一次即可有效控制病情，显著降低急性胰腺炎发作风险，且可在家自行给药，极大提升了用药便利性。
此外，在原发性高草酸尿症1型（PH1）领域，目前已有两款siRNA药物获批上市，分别是Alnylam公司的lumasiran（Oxlumo）和诺和诺德的nedosiran（Rivfloza），均通过靶向特定基因沉默，从根源上减少草酸生成，缓解疾病进展，两款药物的上市形成良性竞争，进一步提升了患者用药可及性。
其他领域：多点开花，覆盖更多罕见病亚型
除上述领域外，RNA小分子疗法在遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性（ATTR）、急性肝卟啉病等罕见病领域也持续发力。
在ATTR领域，Alnylam公司的siRNA药物Amvuttra不断拓展适应症，2025年3月获美国FDA批准用于治疗ATTR-CM（淀粉样心肌病），此前该药物已获批用于ATTR-PN（多发性神经病），成为首款覆盖ATTR两种主要亚型的RNAi药物，其迭代优势在于给药间隔更长，患者依从性更优。在急性肝卟啉病领域，Alnylam公司的givosiran（Givlaari）作为近几年唯一获批的新药，凭借稳定的疗效实现销售额稳步增长，2024年销售额达2.56亿美元，同比增长24%，为这种超级罕见病患者提供了唯一的靶向治疗选择。
图源：参考文献[4]
参考文献
[1].Feng X, Jiang BW, Zhai SN, et al. Circular RNA aptamers targeting neuroinflammation ameliorate Alzheimer disease phenotypes in mouse models. Nat Biotechnol. Published online March 31, 2025. doi:10.1038/s41587-025-02624-w
[2]. https://www.skyhawktx.com/
[3]. Awaya T, Ajiro M, Kobayashi H, et al. Invention of an oral medication for cardiac Fabry disease caused by RNA mis-splicing. Sci Adv. 2025;11(15):eadt9695. doi:10.1126/sciadv.adt9695
[4]. https://investors.alnylam.com/press-release?id=28831
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