江西中洪博元生物技术有限公司

心血管疾病领域“头号狠角色”动脉粥样硬化，以血管内膜纤维斑块或粥样斑块形成为核心特征，轻则导致血管管腔狭窄、供血不足，重则引发心梗、脑梗等致命事件，还伴随主动脉瘤、肾萎缩等严重并发症，堪称“生命炸弹”。《全球心血管疾病防控策略》中数据表示，2025年全球动脉粥样硬化相关患者已达2.3亿，心血管疾病死亡案例中超50%由其主导；中低收入国家发病率每年以3.2%攀升，年致死人数高达1800万，且早发案例在年轻群体中日益增多。

图源：中洪博元

庞大的患者基数与未被满足的临床需求，催生心血管领域创新研发热潮。11-12月公布的两大重磅进展——宾大CAR-T血管修复研究突破与第三代PCSK9抑制剂Lerodalcibep的FDA审批关键节点，不仅勾勒出心血管治疗的未来方向，更蕴含着极具借鉴价值的研发思路。

CAR-T跨界修血管

一直以来，CAR-T技术以癌症治疗“王牌选手”的身份享誉业界，，其核心是通过基因工程给T细胞装上特异性抗原识别结构域，精准捕捉肿瘤细胞表面的特征蛋白。而宾夕法尼亚大学团队的最新研究，成功破解CAR-T靶向动脉粥样硬化病变的关键难题，让这一技术跨界涉足心血管疾病领域，为动脉粥样硬化治疗开辟全新路径。11月23日，该团队将成果发表于心血管领域顶刊Circulation，核心创新点在于构建出靶向动脉粥样硬化“罪魁祸首”——氧化低密度脂蛋白（OxLDL）的“智能调节性T细胞”（CAR-Treg）。

图源：Circulation

要实现CAR-T对OxLDL的精准靶向，关键在于找到OxLDL特有的“识别标签”。OxLDL并非天然存在的脂蛋白，而是低密度脂蛋白（LDL）在过量自由基作用下发生过氧化反应的产物，其核心特征是载脂蛋白B（ApoB）被丙二醛（MDA）修饰，形成独特的MDA-ApoB100表位，这一表位仅存在于动脉粥样硬化病变斑块中，正常血管组织中并无表达，是理想的特异性靶点。病变部位的内皮细胞和巨噬细胞会高表达OxLDL受体OLR1（又称LOX-1），进一步增强病变区域的抗原特异性富集。

宾大团队正是基于这一特性，选取能特异性识别MDA-ApoB100表位的单克隆抗体（2D03和IEI-E3），将其单链抗体片段（scFv）作为抗原结合域，搭配CD28/CD3ζ共刺激信号结构域，并整合FOXP3基因，成功构建出CAR载体。通过慢病毒转导技术改造后的CAR-Treg细胞，如同配备了“精准导航系统”，仅会被OxLDL及MDA修饰蛋白激活，对天然LDL无反应，从而实现向病变斑块的特异性迁移。

从临床治疗现状来看，他汀类等降脂药难以解决血管局部炎症与斑块根源问题，且全身用药易产生副作用；经皮冠状动脉介入治疗（PCI）等手术则创伤大、风险高。而这款靶向OxLDL的CAR-Treg细胞，动脉粥样硬化模型小鼠输注后，主动脉弓斑块负荷减少约70%，斑块稳定性显著提升，且全身血脂与炎症状态未受影响，安全性优势突出。

图源：Circulation

其核心突破在于“靶点精准性”与“细胞功能调控”，OxLDL作为动脉粥样硬化斑块形成的核心驱动因子，其特异性靶向解决了传统细胞治疗“脱靶效应”的关键痛点；而调节性T细胞（Treg）的选择，规避了CAR-T在肿瘤治疗中常见的细胞因子风暴（CRS）风险。

该研究深度契合当前心血管领域从“解剖学干预”向“生物学精准调控”的转型趋势。药企可依托宾大团队的技术平台，进一步优化抗原结合域的亲和力，强化对MDA-ApoB100表位的特异性识别能力，从源头降低脱靶效应风险。结合心血管疾病复杂病理特征，进行“小鼠-大动物”阶梯式临床前评价，也可优先开发猪动脉粥样硬化模型（其血管解剖与病理生理特征更贴近人体），为后续转化医学研究奠定坚实基础。

Lerodalcibep审批倒计时

LIB Therapeutics公司研发的第三代PCSK9抑制剂Lerodalcibep，FDA审批的PDUFA日期定为2025年12月12日。目前虽已有多款PCSK9单抗（如依洛尤单抗、阿利西尤单抗）获批上市，但Lerodalcibep凭借独特的技术设计，在疗效、便利性和安全性上形成显著差异化，为他汀治疗不佳的患者提供新选择。PCSK9领域的研发已从单抗向更长效的小核酸药物延伸，诺华Inclisiran等产品的成功，已开启血脂管理的“长效时代”。

图源：网易新闻网

Lerodalcibep针对高危/极高危患者，在最大耐受剂量他汀治疗基础上，可使LDL-C降低59%，超90%患者能达到指南推荐的LDL-C目标值（＜55mg/dL），72周长期治疗中降幅始终维持在60%以上；对杂合子型（HeFH）和纯合子型（HoFH）家族性高胆固醇血症患者，也能实现高效降脂，达标率显著优于部分传统PCSK9单抗。

图源：LIBerate-OLE试验

作为第三代PCSK9抑制剂，Lerodalcibep的核心差异化优势集中在三点：一是分子设计更优，其作为融合蛋白，由PCSK9结合域和人血清白蛋白（HSA）结合域构成，具备亚纳摩尔级高亲和力，能高效阻断PCSK9与LDL受体的结合，增强LDL-C清除效率；与人血清白蛋白（HSA）融合的设计，将血浆半衰期延长至12-15天，每月仅需皮下注射1次，且1.2ml的小体积注射剂量有助于减少注射部位不良反应与免疫原性。二是安全性与使用便利性突出，其耐受性良好，不良事件发生率与安慰剂类似，主要为轻度或中度注射部位反应且可逆；同时该药可室温稳定保存6个月，无需冷藏。三是人群定位更精准，聚焦于接受最大耐受剂量他汀类药物治疗后仍未达标心血管疾病（CVD）患者、CVD极高/高风险人群，以及杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）等罕见高脂血症群体，既规避了普通人群的市场竞争，其显著且持久的降脂疗效也为FDA审批增添重要砝码。

Lerodalcibep的结构和作用机制 图源：《门诊》杂志

值得关注的是，PCSK9领域已进入“单抗+小核酸”的多元化竞争时代。诺华的小核酸药物Inclisiran凭借每年仅需2针的长效优势，销售额持续快速增长，2023年已达3.55亿美元，其通过降解PCSK9的mRNA从源头抑制蛋白生成，为慢性病患者提供了更优的治疗依从性选择，成功将小核酸药物应用领域从罕见病拓展至慢性病领域。国内信达生物在PCSK9领域已有成熟布局，其单抗药物IBI-306已获批上市；在小核酸领域，信达生物通过合作引进了治疗高血压的siRNA药物IBI3016（研发代号SGB-3908）。

未来研发方向

以上两大前沿动态正共同勾勒出心血管领域创新研发的清晰转向——从传统“广谱对症”的粗放模式，迈向“精准化、便捷化、长效化”的发展新阶段。

2025年，药明康德、凯莱英等头部企业一季度营收重回两位数增长快车道，为创新研发注入充足“资金活水”：药明康德当期营收96.5亿元，同比增长21.0%，持续经营业务在手订单同比增长47.1%；凯莱英营业收入15.41亿元，同比增长10.1%，新兴业务收入同比增长超80%，海外订单的持续扩容成为核心驱动力。作为全球创新药研发的黄金赛道，心血管领域正迎来研发外包率持续攀升的行业趋势：2025年全球药物研发整体外包渗透率已达51%，心血管领域因研发复杂度高，临床试验外包渗透率更是高达61%；国内方面，2023年药物研发外包渗透率已达35.7%，且呈快速攀升态势，随着产业链分工不断细化，未来提升空间广阔。

图源：药明康德官网&普华有策

对于研发而言，在激烈的赛道竞争中抢占先机，可聚焦两大方向：攻坚核心技术壁垒，深度复用已验证的成功经验——如Lerodalcibep通过精准人群定位，结合基于Adnectin的差异化分子设计；以及宾大CAR-T疗法聚焦OxLDL这一动脉粥样硬化核心促炎分子的精准靶点筛选思路。强化协同创新，充分依托CRO机构的专项技术能力与产业化经验，可将靶点筛选、临床前研究等环节的效率显著提升，甚至将部分研发周期缩短40%。

现有治疗手段仍存在诸多未被满足的需求，构建高效协同的研发生态，才能推动更多实验室里的创新成果加速走向临床，为全球亿万心血管疾病患者带来更具针对性、更易普及的治疗新希望，也为行业开辟高质量发展的新赛道。

参考文献：

【1】Schwab RD, Degaramo D, Hong SJ, Bi X, Faruqi A, Aguilar W, Brookens SK, Keane JT, Liu F, Musunuru K, Rader DJ, Posey AD Jr. OxLDL-Targeted Chimeric Antigen Receptor T Regulatory Cells Reduce Atherosclerotic Plaque Development. Circulation. 2025 Nov 21. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.125.073987. Epub ahead of print. PMID: 41268661.

【2】Klug EQ, Llerena S, Burgess LJ, et al. Efficacy and Safety of Lerodalcibep in Patients With or at High Risk of Cardiovascular Disease: A Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. Published online July 03, 2024. doi:10.1001/jamacardio.2024.1659.

中洪博元动脉粥样硬化模型介绍

造模：高脂饲料喂养兔/鼠建立动脉粥样硬化模型，阳性药物为阿托伐他汀。

模型对照组与空白组明显不同。而红色的深浅来看，阿托伐他汀组均对粥样硬化有治疗效果。模型组的内皮下层增厚，有一些较均匀分布的小斑块（着色浅），内膜细胞排列比较紊乱。阳性药物组能减少空泡细胞的出现。

正常血管内皮不吸附白细胞,但是高胆固醇饮食的动物模型,早期血管内皮表面就能吸附多种白细胞的黏附分子。

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关于中洪博元

江西中洪博元生物技术有限公司成立于2015年，11年来坚持大规模标准化创制人类疾病动物模型，开展更接近人类疾病发生发展机制、更有临床转化价值的原创动物模型技术攻关，目前，中洪博元已合作药企200余家，开展项目300余项，积累了丰富的药理药效项目经验。

中洪博元秉承助力新药研发理念，开展基于动物疾病模型的药效研究，拥有获得AAALAC完全认可的实验平台。公司配备了全种类实验场地，大小鼠SPF级标准实验室3000平米，猪、犬、羊、兔大动物实验室4000平米，检测中心5000平米。平台使用SPF级动物，配备10万级洁净度屏障环境，在规范的SOP和严格的QA流程管理下，确保每个实验高标准完成。