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提起阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD），第一印象可能都是“无药可治”——毕竟这个领域沉寂了太多年。但最近一会儿是顶刊Cell喊话“该认真对待Tau了”，一会儿是基因疗法传来突破性数据。AD治疗的“方向盘”从Aβ转到Tau了？

Aβ和Tau，谁才是“真凶”？

过去AD药物研发基本都盯着Aβ（β-淀粉样蛋白），科研界和产业界砸了上百亿资金，前赴后继地推进抗Aβ药物研发，不少明星药物在后期临床试验中折戟。直到近几年，lecanemab、donanemab这些抗Aβ单克隆抗体艰难获批，才算勉强透了点光：它们确实能有效清除大脑中的Aβ斑块，临床试验数据也显示能轻微减缓早期AD患者的病情进展。

但临床实践和后续研究都发现，清除Aβ不等于能停止AD的进程。这些获批药物的获益幅度非常有限；更关键的是，部分患者对这类药物响应不佳。我们不得不重新反思：难道Aβ只是AD发病的“点火器”，只负责启动疾病进程，而真正推动大脑神经细胞损伤、导致认知功能持续恶化的是另一个长期被忽视的蛋白——Tau？

2025年底Cell杂志一篇重磅文章The evolving landscape of Alzheimer's disease therapy: From Aβ to tau宣布：Tau靶向治疗已经正式进入“可验证时代”！以前研究Tau就像“盲人摸象”，只能靠病理假说推断其作用，没有靠谱的工具验证疗法是否真的能作用于Tau、是否真的有效；而现在，随着Tau PET成像技术的成熟、脑脊液Tau相关生物标志物的精准量化，我们已经能清晰“看到”Tau在大脑中的分布和变化。

图源：Cell

大量临床数据显示，Aβ斑块可能在AD症状出现前十几年就开始在大脑中沉积，属于“早早就存在但暂时不闹事”；而Tau蛋白形成的神经原纤维缠结，其扩散路径、沉积速度几乎和患者的记忆力变差、反应变慢、行为异常等临床症状完全同步。不管是尸检病理分析、活体Tau PET成像，还是脑脊液中的Tau蛋白水平检测，都能比Aβ更精准地解释“患者为什么会在这个阶段病情加重”，是反映AD进展的“晴雨表”。

Tau的致病性有明确的“因果证据”，而非单纯的“伴随现象”。在进行性核上性麻痹（PSP）、皮质基底节变性（CBD）等多种神经退行性疾病中，患者大脑里几乎没有Aβ沉积，却因为Tau蛋白的异常聚集和扩散，导致病情快速进展，最终丧失生活能力。更关键的是，遗传学研究发现，MAPT基因突变（编码Tau蛋白的基因）可以直接导致家族性神经退行性疾病，这从根本上证明了Tau异常是引发神经损伤的“直接原因”，而非疾病进展后的“结果”。靶向Tau，才是直击AD疾病核心的治疗思路。

图源：Cell

大突破！基因疗法精准“搞定”高危人群

如果说Tau是新赛道，那基因疗法就是这条赛道上的“潜力股”。最近Lexeo Therapeutics公布的AAV基因疗法LX1001，直接给AD领域注入了一剂强心剂。

图源：iStock&Aizheimers Dement

这款药的厉害之处，在于它不广撒网，专门盯着一个APOE4纯合子的“难治人群”——这类人患AD的风险比普通人高12倍，占所有AD病例的15%，而且发病早、进展快，对之前的抗Aβ药还不敏感。

LX1001的思路特别巧妙：用AAV载体当“运输车”，把一种保护性的APOE2基因直接送到大脑的脑脊液里，相当于给高危人群的大脑“升级防护系统”，把“易生病体质”改成“抗病体质”。

临床数据也很亮眼：所有患者都检测到APOE2蛋白表达；更关键的是，作为认知衰退“金标准”的Tau蛋白（包括总Tau和磷酸化Tau）显著下降，连Tau PET成像都看到信号减少了——这可是直接证明能干预疾病核心进程啊！

ApoE在AD进程中的作用&LX1001载体设计 图源：NCT03634007&基因狐

更难得的是，随访12个月都没出现免疫疗法常见的严重副作用（ARIA）。要知道，很多AD药就是栽在副作用上的，这种“高效又安全”的平衡，让大家对后续临床试验充满期待。而且这款药的最新数据，马上就要在1月12日开幕的JPM医疗健康大会上公布，到时候全球的行业大佬都会关注，AD疗法的工业化进程可能要加速了。

临床设计 图源：NCT03634007

不只是基因疗法，Tau靶向治疗领域不同技术路线的疗法，让我们看到了Tau靶向的确定性！

1. 被动免疫疗法Bepranemab：作为Tau领域的“先行者”之一，它的3期试验结果虽有遗憾（全人群主要终点未达标），但却挖出了个大惊喜——首次观察到“影像+认知”双改善的同步信号！患者大脑的Tau PET沉积速度降低了33%-58%，认知功能下降，也减缓了21%-25%。这可是Tau靶向治疗史上头一遭：以前大家总怀疑“打Tau有用没”，现在终于有大样本数据证明，只要能影响Tau，就能实实在在减缓认知衰退，这个信号的意义远超单一试验结果本身。

2. 第二代Tau抗体E2814：如果说第一代Tau抗体是“摸着石头过河”，那E2814就相当于“带了探测仪过河”。它的核心亮点不是某一个数据有多亮眼，而是帮行业找到了能“精准量化Tau”的双重工具——治疗后不仅能通过Tau PET看到大脑里的Tau沉积减速，脑脊液中的MTBR-tau243片段（这个片段和Tau PET信号高度相关，是Tau聚集的“液态标志物”）也显著下降。以后评估Tau疗法好不好用，有了客观、可量化的双重标准，研发效率能大幅提升。

3. 反义寡核苷酸BIIB080：这款药走的是“釜底抽薪”的路子——和传统抗体“清除已经形成的Tau蛋白”不同，它直接从源头下手，通过反义寡核苷酸技术减少Tau蛋白的生成。在1b期试验中，它就展现出了清晰的剂量依赖性效果：剂量越高，脑脊液中的总Tau和磷酸化Tau下降越明显，Tau PET成像也看到了沉积减缓的趋势。凭借这个亮眼表现，它顺利拿到FDA的快速通道资格，相当于拿到了研发“加速券”，也为Tau靶向打开了“基因层面干预”的新方向。

目前，LX1001的样本量还比较小（只有15人），Tau疗法的临床获益还比较有限，大多是趋势性的，还没出现像抗Aβ药那样稳定的阳性结果；而且什么时候干预Tau最好、不同基因型的患者是不是需要不同疗法，这些问题都还没解决。不过有一点可以肯定：LX1001针对APOE4纯合子，其他疗法针对不同Tau亚型，这种思路肯定是对的。

基础研究是创新的根基，不管是Tau靶点的验证，还是基因疗法的载体优化，都需要在可靠的动物实验模型上先做足功课。中洪博元团队深耕阿尔茨海默病动物实验模型多年，覆盖Aβ驱动、Tau驱动等多种经典模型，能精准匹配不同的研究需求，为AD新药研发提供从模型构建到药效评价的全方面支持。如果您正在开展相关研究，需要靠谱的动物模型或实验技术支持，随时可以私信咨询我们。

AD治疗的“阴霾”正在慢慢散去。2026年的JPM大会肯定会有更多新消息，让我们一起期待这个领域能有更多突破，早日让千万AD患者和家庭看到希望！

中洪博元小鼠阿尔兹海默症模型（双转）

造模：6-7月龄APPswe/PS1ΔE9转基因小鼠继续饲养4周后进行巴恩斯迷宫和旷场实验行为学检测，检测后进行脑组织的病理检测以及β-淀粉样蛋白42（Aβ-42）和肾胰岛素残基溶酶（NEP）的表达情况。

阳性药物：盐酸美金刚片，灌胃给药，1次/只/天，持续给药5周。

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关于中洪博元

江西中洪博元生物技术有限公司成立于2015年，11年来坚持大规模标准化创制人类疾病动物模型，开展更接近人类疾病发生发展机制、更有临床转化价值的原创动物模型技术攻关，目前，中洪博元已合作药企200余家，开展项目300余项，积累了丰富的药理药效项目经验。

中洪博元秉承助力新药研发理念，开展基于动物疾病模型的药效研究，拥有获得AAALAC完全认可的实验平台。公司配备了全种类实验场地，大小鼠SPF级标准实验室3000平米，猪、犬、羊、兔大动物实验室4000平米，检测中心5000平米。平台使用SPF级动物，配备10万级洁净度屏障环境，在规范的SOP和严格的QA流程管理下，确保每个实验高标准完成。

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