江西中洪博元生物技术有限公司

结肠炎

溃疡性结肠炎(UC)是临床常见的消化系统疑难重症，属于炎症性肠病（IBD），以反复腹痛、腹泻、黏液血便及里急后重为主要表现的肠道非特异性炎症。其发病与环境、感染、肠道菌群失调等因素相关，可在遗传易感人群中激活免疫系统，引发促炎与抑炎因子失衡，同时损伤结肠黏膜屏障，共同导致结肠黏膜损害。

图源于：网络

流行病学数据显示，欧洲、北美UC发病率分别为24.3/10万、19.2/10万；我国发病率由1.45/10万～2.0/10万升至8.95/10万，成为增速最快的国家之一，造成沉重医疗经济负担。目前 UC 治疗以糖皮质激素、水杨酸制剂、免疫抑制剂及生物制剂为主，虽能短期控制症状，但多为单一靶向治疗，长期应用不良反应明显，整体疗效欠佳。

病因机制探究

1. 产生气溶素的气单胞菌变种增加UC的易感性

南京大学医学院与金陵医院消化内科团队联合研究，首次揭示气单胞菌变种（MTB）分泌的气溶素是UC发生发展的关键因子。

研究发现，UC患者结肠上皮固有巨噬细胞数量显著减少，且该变化早于明显炎症出现；患者粪便中的MTB可分泌气溶素，通过诱导巨噬细胞死亡破坏肠黏膜屏障。动物实验证实，病理条件下MTB可定植并诱发UC样结肠炎，其致病性依赖气溶素，敲除该毒素后菌株失去致病力，抗气溶素抗体则能预防或减轻相关结肠炎症；同时，UC患者粪便中MTB检出率显著高于健康人，部分患者结肠组织可检测到气溶素蛋白。

该研究表明，MTB感染导致的结肠巨噬细胞屏障破坏是UC发生的早期关键事件，持续产生的气溶素会反复损伤屏障、提升肠道炎症易感性。MTB与气溶素有望成为UC诊断和治疗的新靶点，中和抗体、噬菌体杀菌等疗法或成为UC治疗的新方向。

图源于：Nature

2. 代谢组学和蛋白质组学揭示阻断ASS1可缓解小鼠结肠炎

中国药科大学周伟教授等三校团队联合研究，通过多中心代谢组学与蛋白质组学分析发现，UC患者血清精氨酸水平和限速酶精氨酸琥珀酸合成酶1（ASS1）的表达均显著升高。实验证实，外源性输注精氨酸或过表达 ASS1 会加重小鼠结肠炎损伤，抑制 / 沉默 ASS1 则具保护作用。ASS1的表达上调伴随乙酰化H3和三甲基化H3K4水平升高，以及ASS1启动子区域二甲基H3K9水平降低，这提示结肠炎中存在ASS1的表观遗传激活。ASS1/精氨酸轴触发mTOR和iNOS激活，诱导肠道菌群失调，导致实验性结肠炎。

此外，团队筛选得到一种化合物C-01，其可通过与ASS1的高度结合而显著改善结肠炎，提示ASS1有望成为未来UC治疗的潜在靶点。

图源于：Nat Commun

新药研发爆发，改写治疗格局

1. 全新靶点突破：TL1A抑制剂疗效惊艳

近年来，TL1A（肿瘤坏死因子样配体1A）成为结肠炎研发领域最受关注的新靶点——通过与DR3受体结合，在肠道炎症级联反应和纤维化过程中发挥关键调节作用，在结肠炎患者肠道组织中表达显著升高，既能同步靶向炎症和纤维化通路，也有望提供更持久的疾病控制，突破传统细胞因子靶向疗法的局限。

2025 年 12 月，赛诺菲与梯瓦联合开发的杜瓦基图格（duvakitug）注射液获中国CDE临床批件，用于治疗中重度活动性UC与克罗恩病（CD）。作为一款人源IgG1-λ2单抗，duvakitug能特异性结合并中和TL1A，阻断其促炎信号通路，减少炎症细胞活化聚集，从而缓解肠道炎症。

图：Duvakitug作用机制

其2b期临床试验数据显示，在UC患者中36%的低剂量组和48%高剂量组患者实现临床缓解（安慰剂组 20%），经安慰剂校正后，两组缓解率均提升显著，分别为16%和和27%；在CD患者中，26%的低剂量组和48%的高剂量组患者达到内镜缓解的主要终点（安慰剂组 13%），经安慰剂校正后，也展现出明确疗效优势，分别为13%和35%。

目前，这款新药的全球三期临床研究正在推进，未来有望成为对现有治疗反应不佳、不耐受患者的“救命药”，进一步填补精准治疗空白。

2. IL-23抑制剂新突破，惠及中重度UC患者

除 TL1A 靶点外，作为UC发病机制关键环节的白介素- 23（IL-23）通路，也取得重要研发突破。2026年1月22日，NMPA正式批准利生奇珠单抗（Risankizumab）用于治疗对传统治疗或生物制剂应答不足、失应答或不耐受的中重度活动性UC成年患者。这是继去年CD适应症获批后，该药在华获批的第二个重要适应症，也是全球首个获批用于UC的IL-23特异性抑制剂。

利生奇珠单抗的获批，是基于INSPIRE和COMMAND两项3期临床试验的积极结果。在INSPIRE诱导治疗试验显示，第12周时，Risankizumab组临床缓解率达20.3%，显著高于安慰剂组的6.2%；在COMMAND维持治疗试验中，第52周时，180mg和360mg两种维持剂量的临床缓解率分别达40.2%和37.6%，均显著优于安慰剂组的25.1%。

图：第52周疗效结果

虽然 UC 的治疗依然存在明显的进步空间，不是某一种药就能彻底解决所有问题。但利生奇珠单抗的出现证明，“长期维持”确实有机会做得更好，帮助患者把复燃和换药的频率降下来。

总体而言，UC 的研究已从 “对症控制” 向 “病因根治” 稳步迈进。随着机制研究的不断深入、新型靶点药物的持续涌现以及精准医疗模式的落地，未来有望实现 UC 的早期诊断、精准干预与长期缓解，显著降低疾病复发率与医疗负担，最终让患者摆脱反复发作的病痛困扰，回归正常生活。

中洪博元结肠炎模型

1.3% DSS诱导小鼠溃疡性结肠炎模型

实验动物：C57BL/6小鼠

造模方法：3% DSS溶液自由饮用，每2天换一次DSS溶液，连续7天

实验结果：

2.TNBS诱导大鼠溃疡性结肠炎模型

实验动物：SD大鼠

造模方法：单次结直肠灌注TNBS/乙醇溶液，第十天取样

实验结果：

3.噁唑酮诱导大鼠溃疡性结肠炎模型

实验动物：SD大鼠

造模方法：大鼠颈背部皮肤剃毛，裸露皮肤处涂抹恶唑酮致敏；第7天将聚乙烯软导管插入结肠

实验结果：

4.DNCB/醋酸诱导大鼠克罗恩病模型

实验动物：SD大鼠

造模方法：2%DNCB的丙酮溶液滴在脱毛区，连续14天。第15天将尼龙管插入大鼠肛门，注0.1%DNCB/乙醇，第16天注入醋酸

实验结果：

参考文献

1.Jiang Z. An Aeromonas variant that produces aerolysin promotes susceptibility to ulcerative colitis. Science. 2025 Nov 20;390(6775) :eadz4712.

2.Liu S, Sun H. Metabolomics and proteomics reveal blocking argininosuccinate synthetase 1 alleviates colitis in mice. Nat Commun. 2025 Jul 30;16(1):6983.

3.Panaccione R. Risankizumab efficacy and safety based on prior inadequate response or intolerance to advanced therapy: post hoc analysis of the INSPIRE and COMMAND phase 3 studies. J Crohns Colitis. 2025 Jan 11;19(1):jjaf005.

免责声明：本文内容仅供读者学习和交流。文章、图片等版权归原作者享有，如有侵权，请留言联系。

关于中洪博元

江西中洪博元生物技术有限公司成立于2015年，11年来坚持大规模标准化创制人类疾病动物模型，开展更接近人类疾病发生发展机制、更有临床转化价值的原创动物模型技术攻关，目前，中洪博元已合作药企200余家，开展项目300余项，积累了丰富的药理药效项目经验。

中洪博元秉承助力新药研发理念，开展基于动物疾病模型的药效研究，拥有获得AAALAC完全认可的实验平台。公司配备了全种类实验场地，大小鼠SPF级标准实验室3000平米，猪、犬、羊、兔大动物实验室4000平米，检测中心5000平米。平台使用SPF级动物，配备10万级洁净度屏障环境，在规范的SOP和严格的QA流程管理下，确保每个实验高标准完成。