江西中洪博元生物技术有限公司

系统性红斑狼疮（SLE）是一类复杂的自身免疫性疾病，因体内免疫耐受失衡，产生大量致病性自身抗体与免疫复合物，导致皮肤、关节、肾脏等多器官系统受损，好发于育龄期女性，我国患者超百万，疾病负担居全球前列。

传统治疗依赖糖皮质激素、免疫抑制剂等广谱方案，存在缓解率低、复发率高、长期用药毒副作用显著等痛点。

近年，随着单细胞测序、基因编辑与生物制剂技术的飞速发展，SLE 研究在遗传机制、核心靶点与细胞治疗领域取得颠覆性突破，多篇成果发表于 Nature、NEJM 等顶刊，多款新药进入 III 期临床，为患者带来根治曙光。

一、遗传机制新突破：PLD4 基因突变 —— 单基因狼疮致病新靶点

SLE 发病具有高度异质性，遗传因素是核心驱动之一。2025 年 9 月，浙江大学刘志红院士团队在Nature发表重磅研究，首次证实PLD4 基因功能缺失突变可直接导致SLE；阐明了PLD4突变引起Toll样受体7（TLR7）和TLR9过度活化，激活Ⅰ型干扰素信号通路，驱动浆细胞样树突状细胞（pDCs）与浆细胞（PCs）内在性扩增，导致自身免疫稳态失衡和SLE的核心分子机制；提出了基于核心致病通路的精准干预策略。

二、B 细胞通路革新：双靶点生物制剂 —— 泰它西普引领标准治疗升级

B 细胞异常活化是 SLE 发病的核心环节，其存活与分化依赖 BLyS、APRIL 双因子调控。2025 年 10 月，北京协和医院张奉春团队牵头的泰它西普 III 期研究登顶NEJM，确立国产双靶点生物制剂的全球领先地位。

该随机双盲试验纳入 335 例活动性 SLE 患者，结果显示：泰它西普组 52 周 SRI-4 应答率达 67.1%，显著高于安慰剂组 32.7%（P<0.001）；疾病活动指数（SELENA-SLEDAI）降幅达 - 4.95，中位复发时间延长至 198 天（安慰剂组 115 天），44.9% 患者实现激素减量（≤7.5mg / 天）。药物同时阻断 BLyS、APRIL，全面抑制 B 细胞成熟与自身抗体生成，安全性优于单靶点生物制剂。

目前泰它西普已在中国获批，III 期扩展研究覆盖全球多中心，有望成为中重度 SLE 一线联合方案，推动 “激素减量、长期缓解” 的治疗目标。

三、新兴靶点崛起：BTK 抑制剂与 I 型干扰素通路 —— 难治性 SLE 新希望

1. BTK 抑制剂：奥布替尼突破 B 细胞活化关键节点

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）调控 B 细胞受体信号，是 SLE 治疗潜力靶点。2025 年 12 月，诺诚健华宣布奥布替尼治疗 SLE 的 IIb 期研究达主要终点，高剂量组应答率超 60%，显著优于安慰剂。

III 期临床已启动，采用每日 75mg 方案，可抑制 B 细胞活化、增殖与抗体分泌，同时降低炎症因子释放，对合并狼疮肾炎、皮肤受累患者疗效突出。作为国产高选择性 BTK 抑制剂，奥布替尼安全性良好，感染风险低于传统免疫抑制剂，有望填补难治性 SLE 治疗空白。

2. I型干扰素通路：Saphnelo（Anifrolumab）重塑亚洲人群证据

I 型干扰素过度激活是 SLE 核心炎症通路。2026 年 2 月，Anifrolumab（抗 IFNAR1 单抗）亚洲 III 期试验（AZALEA）公布积极结果：治疗组 BICLA 缓解率 60.3%、SRI-4 缓解率 65.1%，均为安慰剂组近 2 倍。

药物阻断 I 型干扰素受体，显著改善皮肤、关节症状，60% 以上患者实现激素减量，安全性与全球数据一致。目前已在欧美获批，中国上市申请推进中，为干扰素通路活化的 SLE 患者提供精准选择。

四、细胞治疗革命：CAR-T 与体内基因编辑 —— 迈向 “功能性治愈”

1. 双靶点 CAR-T：清除致病 B 细胞全谱系

2025 年 11 月，上海长征医院黄河团队在Science Translational Medicine发表 CD19/BCMA 双靶点 CAR-T 治疗 SLE 的 I 期结果。

研究纳入 15 例难治性患者，12 周应答率 100%，86.7% 实现完全缓解，抗 dsDNA 抗体转阴、补体恢复正常，中位随访 712 天无复发。疗法同时清除 CD19+B 细胞与 BCMA + 浆细胞，实现免疫 “重置”，安全性优异，无严重细胞因子释放综合征。部分患者实现 3 年无药缓解，开启 “功能性治愈” 新范式。

2. 体内 CAR-T：LNP-mRNA 技术突破传统壁垒

2025 年 9 月，中国科大附一院陈竹团队在NEJM发表全球首个体内 CAR-T治疗 SLE 的研究。

采用靶向 CD8+T 细胞的 LNP-mRNA（HN2301），直接在体内生成 CD19-CAR-T 细胞。5 例难治性患者单次输注后，6 小时即检测到 CAR-T 细胞，B 细胞降至基线 10%，4 例狼疮肾炎患者蛋白尿显著改善，无严重不良事件。该技术无需体外细胞制备，成本降低 90%、周期缩至 1 天，为 SLE 细胞治疗普及化奠定基础。

五、临床转化与未来展望

SLE 研究已形成 “遗传机制 — 核心通路 — 细胞治疗” 的完整创新链：PLD4 等单基因靶点推动精准分型；泰它西普、奥布替尼等新药重构标准治疗；CAR-T 与体内基因编辑直指 “根治” 目标。

未来随着 III 期临床完成与新药获批，SLE 将进入 “精准靶向、长期缓解、低毒安全” 的全新时代。多靶点联合、基因分型指导个体化用药、细胞治疗标准化将成为主流，最终降低器官损伤与死亡率，让 SLE 从 “不死癌症” 变为可控可治的慢性疾病。

SLE模型研究进展：

中洪博元——系统性红斑狼疮模型

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