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2025 年 6 月，上海交通大学医学院附属第一人民医院王宏林团队、杭州市第三人民医院许爱娥教授等在 Cell 子刊Immunity发表重磅研究《Nociceptor-derived CGRP enhances dermal type I conventional dendritic cell function to drive autoreactive CD8+ T cell responses in vitiligo》。首次揭示"感觉神经元 - CGRP-cDC1-CD8+T 细胞" 这一全新致病机制，为全球数千万患者点亮了希望之光。

更令人振奋的是，从 IL-15 单抗到神经信号抑制剂，从中药改造新药到靶向 JAK 抑制剂，国内4款创新药物目前正从不同靶点突破治疗瓶颈。这场围绕 3000 万患者的 "肤色保卫战"，已进入多点开花的关键阶段。

3000 万患者的隐痛：无药可用的治疗困局

"脸上的白斑像块橡皮擦，慢慢擦掉了我的自信。" 这是一位白癜风患者的真实自述。这种以黑色素细胞受损为特征的自身免疫性疾病，正影响着全球 0.5%-2% 的人口，其中我国患者约 3000 万，且呈逐年增长趋势。

图片来源：新浪新闻网

白癜风治疗长期面临三大难题：

1）传统药物治标不治本：糖皮质激素、钙调神经磷酸酶抑制剂等老药已沿用20 余年，仅能短期抑制免疫反应，无法促进黑色素再生，30%-40% 的患者停药后会复发；

2）获批药物覆盖不足：全球仅芦可替尼乳膏获FDA 批准用于 12 岁以上患者，国内尚未正式上市，仅在海南博鳌医疗先行区使用；

3）特殊人群无药可选：我国40% 的白癜风患者为 2-12 岁儿童，约 1200 万人，但全球尚无一款获批的儿童专用新药。

生理损伤之外，心理创伤更让患者不堪重负。临床数据显示，约 90% 的患者曾遭受不同程度歧视，抑郁风险是普通人群的 5 倍。庞大的患者基数催生了巨大的市场需求。据 Pharma ONE 数据，全球白癜风药物市场 2024 年已达 49.1 亿美元，而国内市场仍处于待填补的空白状态，创新药上市后将迎来爆发式增长。

机制突破：神经免疫轴揭开致病真相

传统观点认为，白癜风是CD8+T 细胞直接攻击黑色素细胞所致，但对疾病上游调控机制始终不明。王宏林团队等历时多年的研究，终于破解了这一医学谜题。研究团队通过四种前沿技术的交叉验证，构建了完整的致病路径：

1）单细胞测序：发现皮损中1 型常规树突状细胞（cDC1）异常激活 CD8+T 细胞；

2）空间转录组分析：证实真皮cDC1 特异性高表达 CGRP 受体；

3）透明化成像：首次三维可视化"感觉神经 - cDC1-CD8+T 细胞" 的空间关联；

4）基因工程小鼠验证：敲除痛觉感受器或CGRP 受体后，小鼠白癜风症状显著缓解。

图片来源：Immunity

基于这些发现，团队提出全新机制：皮肤感觉神经元分泌的 CGRP（降钙素基因相关肽），会与 cDC1 表面的受体结合，增强其抗原提呈能力，进而激活大量自身反应性 CD8+T 细胞，最终导致黑色素细胞死亡。这一 "感觉神经元 - CGRP-cDC1-CD8+T 细胞轴" 的发现，颠覆了对白癜风发病机制的传统认知。

更具临床价值的是，研究团队筛选出 CGRP 受体拮抗剂瑞美吉泮，将其从口服药物改造为外用软膏剂型。在 57 例患者的临床试验中，这款 "跨界药物" 展现出显著疗效：

1）单独使用即可促进皮肤复色；

2）与 NB-UVB 光疗联合使用时效果倍增；

3）安全性良好，无严重不良反应。

这种 "靶点再定位 — 剂型改造 — 临床验证" 的转化模式，为新药研发提供了高效范本。目前该药物已完成 II 期临床试验，正在数据清理阶段，计划申请突破性疗法认定。

验证 CGRP 受体拮抗剂（瑞美吉泮）的治疗潜力（图片来源：Immunity）

国产新药矩阵：四大方向突破治疗瓶颈

如果说机制研究是点亮灯塔，那么创新药物研发就是驶向彼岸的航船。目前国内已有4款新药从不同靶点切入，形成了多元化的研发矩阵。

（一）源头阻断：IL-15 单抗开启生物制剂新时代

2024 年 7 月，重庆智翔金泰的 GR2301 注射液临床试验申请获受理，标志着国内首个白癜风单抗进入研发序列。全球目前仅 4 款 IL-15 单抗在研，最高处于 II 期阶段，GR2301 作为国内唯一进入临床的同类药物，使中国患者有望同步享受国际前沿治疗。该药物预计 1-2 年后启动患者招募，进展期、肢端难治型患者可能优先获益。

图片来源：中国国家药品监督管理局药品审评中心

（二）天然创新：CKBA 开创脂代谢调控新路径

泰恩康旗下的 CKBA 软膏是我国自主研发的1类创新药，源自中药乳香活性成分改造，堪称 "天然药物现代化" 的典范。这款全球首个靶向 T 细胞脂肪酸代谢的药物，通过调控 ACC1 和 MFE2 靶点抑制 CD8+T 细胞功能。2025 年公布的 II 期临床试验初步数据显示，1.5% 浓度组中 36% 的患者实现明显复色，面颈部 F-VASI 50 达标率显著优于安慰剂组。泰恩康董事长郑汉杰透露，公司已递交突破性疗法认定申请，III 期临床方案即将启动，目标 2027 年提交上市申请。若成功获批，CKBA 将成为首个兼具治疗与维持疗效的白癜风药物。

图片来源：中国证劵网

（三）精准调控：AhR 调节剂实现三重保护

上海泽德曼医药的外用芳香烃受体（AhR）调节剂，已获 CDE 批准开展确证性临床试验。这款药物通过可精准调控免疫异常、保护黑色素细胞、促黑色素再生，安全性好三重治疗效果，适合面部等敏感部位，为慢性期患者提供长期用药选择。相较于传统药物仅能抑制炎症的单一作用，AhR 调节剂的多靶点优势更符合疾病治疗需求。

图片来源：中国国家药品监督管理局药品审评中心

（四）靶向升级：JAK 抑制剂家族持续迭代

作为当前研发最成熟的靶点，JAK 抑制剂家族不断涌现新成员，疗效和安全性持续优化。芦可替尼乳膏：康哲药业引进的这款外用制剂国内 III 期临床正在推进，海外 III 期数据显示，治疗 52 周时 75% 患者实现面部复色 50% 以上，50% 患者复色达 75% 以上；Povorcitinib：Incyte 公司的口服 JAK1 抑制剂，康哲药业拥有其中国权益，II 期数据显示 52 周时皮损改善率达 40% 以上，停药 24 周仍能维持疗效；MH004 乳膏：明慧医药研发的局部 JAK 抑制剂，通过改善皮肤通透性实现靶向抑制，避免全身毒性，II 期试验拟纳入 156 例患者，评估面部复色效果。

JAK 抑制剂仍是当前研发主力，其中芦可替尼乳膏国内进度最快，有望率先填补市场空白。

竞争格局：国产创新改写全球版图

^{从研发管线看，国内白癜风创新药赛道呈现 "少而精" 的特点，赛道拥挤度低，且在多个领域实现国际领跑：}

^{图片来源：中洪博元}

与国际研发相比，国内药物展现出三大特色：一是天然产物创新，如 CKBA 的中药现代化路径；二是给药方式多元，外用制剂占比高，更适合皮肤病治疗；三是关注本土需求，重点布局儿童等特殊人群用药。业内专家预测，未来 3-5 年将是白癜风创新药上市的爆发期。随着这些药物陆续获批，我国将从 "跟跑" 转为 "并跑" 甚至 "领跑"，改写全球白癜风治疗格局。

动物模型：白癜风科研基石

对于患者而言，这些新药研发的每一步进展都承载着希望。而这背后，动物模型作为连接基础研究与临床应用的关键桥梁，为机制破解、药物筛选和疗效验证提供了不可或缺的科研支撑，让治疗突破有了坚实的科学根基。在白癜风创新研究的每一个关键节点，动物模型都发挥着 "试金石" 与 "导航仪" 的核心作用，尤其在机制解析和药物初筛阶段不可或缺。

王宏林团队在揭示致病新机制的研究中，就联合运用多种基因工程小鼠模型，通过精准的基因调控验证了致病链条的完整性。

图片来源：Immunity

在药物研发领域，动物模型更是早期疗效评估的 "第一道关卡"。重庆智翔金泰的 IL-15 单抗 GR2301 在进入临床前，便在白癜风模型小鼠中完成了初步验证：通过注射单抗阻断 IL-15 信号通路后，模型小鼠皮肤中的自身反应性 T 细胞浸润明显减少，黑色素细胞凋亡率下降，为后续临床申请提供了关键数据支持。泰恩康的 CKBA 软膏则在动物实验中展现出独特优势，在黑素细胞损伤模型中，药物能通过调控脂代谢显著降低 CD8+T 细胞的杀伤活性，且在长期给药实验中未观察到明显皮肤刺激反应，为其进入 II 期临床奠定了基础。

动物模型不仅复刻了人类白癜风的核心病理特征，更能精准模拟不同发病阶段和分型特点，使得科研人员能够针对性地测试药物在进展期控制、稳定期复色、难治部位治疗等不同场景下的效果，大幅提升了新药研发的效率与成功率。

中洪博元白癜风模型介绍——莫诺苯宗乳膏诱导小鼠白癜风模型

莫诺苯宗是常用皮肤脱色剂，作为酪氨酸酶活性抑制剂，其接触皮肤后经氧化反应生成醌半抗原，通过抑制黑色素合成关键酶活性减少黑素生成，最终引发皮肤色素脱失，且脱失效应不仅限于药物接触部位，还可波及非接触区域。在小鼠白癜风模型诱导中，其核心发病机制以氧化应激为起始环节：氧化应激先诱导黑素细胞释放损伤相关分子模式（DAMPs），该分子进一步激活固有免疫反应，促使 NK 细胞、DC 细胞等免疫细胞活化，最终启动以 CD8+T 细胞为核心的适应性免疫应答，特异性攻击并损伤黑素细胞，从而模拟白癜风病理过程。

选取健康 SPF 级 C57BL/6 雌性小鼠为实验动物，小鼠周龄控制在 6-8 周，体重范围为 15-25 g。实验先对小鼠进行 7 天适应性饲养，待其适应环境后，脱去背部黑色毛发并划定实验区域，通过外用涂抹方式构建模型，同时采用 “同步治疗” 方案。

实验设置正常对照组与模型组：正常对照组每日涂抹凡士林；模型组每日涂抹莫诺苯宗乳膏，连续给药 83 天（含78天基础给药期与5天观察期）。治疗过程中选用他克莫司软膏、芦可替尼乳膏作为阳性对照药物。

模型构建成功率达 100%，全程无小鼠死亡情况。

模型构建

造模完成后，通过 HE 染色对白癜风模型进行验证。结果显示，正常组小鼠皮肤组织结构完整、层次清晰，未观察到明显病理损伤；与正常组相比，模型组小鼠皮肤中含黑色素的毛囊数量显著减少，提示模型构建成功，随即启动药物干预。

1.背部观察

2.造模和治疗期间体重变化

3.脱色面积评分

4.CD8+免疫荧光染色

5.血清ELISA检测

综上，该模型能有效模拟白癜风病理特征及相关细胞因子变化，验证模型成立。

参考文献：

【1】Yang, Xiuli et al. “Nociceptor-derived CGRP enhances dermal type I conventional dendritic cell function to drive autoreactive CD8+ T cell responses in vitiligo.” Immunity vol. 58,8 (2025): 2086-2103.e9. doi:10.1016/j.immuni.2025.05.018.

【2】曾令娥,李林英,王世全,等.小鼠白癜风疾病模型的构建及初步研究[J].现代中西医结合杂志,2024,33(11):1496-1500.DOI:CNKI:SUN:XDJH.0.2024-11-006.